文 | 医曜

化腐朽为神奇的疗效，让CAR-T成为最受期待的抗癌疗法之一；但百万级的价格，致使CAR-T疗法的商业化并没有达到预期中的高度。显而易见，如何有效降低CAR-T疗法的成本，正是决定CAR-T疗法全面商业化爆发的关键。

纵观已经上市的CAR-T疗法，之所以成本居高不下，核心原因在于千人千样的“定制化”属性。CAR-T疗法需要采集每一位患者体内的T细胞，通过插入一段编码嵌合抗原受体（CAR）的DNA片段，对患者自身的T细胞进行基因重新编程，从而产生即时和长期的影响。因此每个患者都需要一条单独的生产线，而制备完成后的产品也仅限于患者自身使用。

基于CAR-T疗法的此种特性，业界将所有患者都能使用的“通用型”CAR-T疗法视为破局方向。不过“通用型”CAR-T的细胞毕竟来自体外，很容易就引起机体排异反应，过高的副作用始终是阻挡在“通用型”CAR-T疗法面前的一座大山。

对于CAR-T技术的未来，阿斯利康并没有孤注一掷地押宝“通用型”，而是在收购亘喜生物的15个月后，再次拿下了比利时生物技术公司EsoBiotec的所有权。EsoBiotec专注于体内CAR-T疗法的研发，这是一条完全不同的道路。

伴随阿斯利康的入局，体内CAR-T的热度被点燃，CAR-T的降本之路上又多了一种新的解题思路。

01 另一种底层逻辑

无论是传统CAR-T，还是“通用型”CAR-T，都是先在体外进行T细胞改造，然后再输入到患者体内，似乎体外改造生成CAR-T细胞是底层关键，但体内CAR-T并没有遵循这一底层逻辑。

体内CAR-T技术是一种“自装备”过程：通过保护性载体，将嵌合抗原受体（CAR）分子载送至患者T细胞内，并让这些T细胞在体内自动转化为CAR-T细胞。

与传统CAR-T疗法相比，体内CAR-T并不需要从患者体内提取CAR-T细胞，也不需要提前进行淋巴细胞清除的预处理，不仅整个治疗等待时间更少，而且它还是一种“通货型”技术，无需专门的定制化处理。由于所有的CAR-T细胞均来自患者，因此大幅降低了“通货型”CAR-T所遇到的细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性的发生风险。

虽然体内CAR-T疗法的原理并不复杂，但如何将CAR分子载送至患者T细胞内却是问题的关键，载送CAR分子的保护性载体正是核心技术环节。根据载体的不同，体内CAR-T技术路径再次向下延伸，共可以分为病毒载体和非病毒载体两大技术路线。

阿斯利康此次收购的EsoBiotec，其核心资产正是创新的工程化纳米体慢病毒平台（ENaBL），隶属于病毒载体技术路线。这一路径的代表公司为Interius、Umoja、Kelonia等美国前沿Biotech公司。

除慢病毒载体外，病毒载体还包括腺病毒、逆转录病毒等其他载体。病毒载体会永久性地改变免疫细胞，通过特异性的CAR分子设计，从而使生成的CAR-T细胞具备清除癌细胞的能力。

去年7月，体内CAR-T龙头公司Interius宣布，已获得澳大利亚治疗用品管理局（TGA）的人类研究伦理委员会（HREC）批准和临床试验通知（CTN）许可，以进行其在研体内CAR-T疗法INT2104的临床1期试验，用以治疗B细胞恶性肿瘤，标志着体内CAR-T疗法正式进入临床阶段。或许也正是INT2104的强势表现，吸引了阿斯利康对于体内CAR-T技术的关注。

在非病毒载体路线上，主要技术路径为脂质纳米颗粒（LNP）递送mRNA产生体内CAR-T细胞，代表公司为Capstan、Myeloid和Orna公司。

不同于病毒载体的永久改变，mRNA只能让T细胞暂时表达成CAR-T细胞，这就导致其必须重复给药，不过这也给剂量调整和给药周期留下设计空间，可以在疗效与安全性之间寻求平衡。

得益于mRNA强大的编码能力，mRNA-LNP技术被认为具有更广阔的想象空间。除了适用于血液瘤外，业界也正在探寻基于mRNA-LNP技术的CAR-T疗法在实体瘤和自免领域的可能性。

诸多传统CAR-T疗法无法解决的问题，似乎可以通过体内CAR-T来解决。

02 阿斯利康的野望

拿下EsoBiotec公司，透露出阿斯利康对于CAR-T风口的渴望。

自2012年基因泰克前CEO帕斯卡尔·索里奥特加盟以来，阿斯利康就将肿瘤设定为未来的战略重心。奥希替尼、阿卡替尼、度伐利尤单抗、德曲妥珠单抗等爆款频出，涵盖了三代EGFR抑制剂、BTK抑制剂、PD-1单抗、ADC药物等热门赛道，但唯独CAR-T赛道并没有看到阿斯利康的身影。

纵观全球CAR-T竞争格局，吉利德、诺华、BMS为传统豪强，强生通过引进传奇生物的Carvykti，也割据了属于自己的市场。由于传统CAR-T药物靶点同质化较高，再加上高企的生产成本，这使得后来者很难再跻身进入这个赛道，这或许就是阿斯利康一直以来的遗憾。

图：全球CAR-T疗法2024年营收，锦缎研究院

尽管阿斯利康错失了CAR-T的第一次风口，但其却对这个赛道垂涎三尺。早在2023年12月，阿斯利康就以12亿美元的价格收购亘喜生物。亘喜生物的愿景正是“引领下一代 CAR-T 细胞疗法”，其核心布局方向为“通用型”CAR-T、增强型CAR-T和双靶点CAR-T。可以说，亘喜生物就是阿斯利康下一代CAR-T疗法竞争的关键筹码。

这一次，阿斯利康再次以10亿美元的价格收购EsoBiotec公司，其中首付款为4.25亿美元，研发和监管里程碑款为5.75亿美元。与亘喜生物类似，EsoBiotec公司同样是聚焦于未来的体内CAR-T技术，正好与亘喜生物形成战略互补。

在CAR-T技术未来之路尚未确定的当下，阿斯利康正在全力填补所遗留的技术空白，这些动作透露出阿斯利康对于下一代CAR-T技术的关注，它并不想再一次错过CAR-T风口。

03 新的竞争早已开启

阿斯利康布局体内CAR-T绝对是颇具前瞻性的做法，但在此之前，MNC就已经多次开展体内CAR-T技术，这个赛道的竞争其实早已开启。

早在2024年1月，同样错过第一次CAR-T东风的艾伯维宣布与Umoja达成总金额14亿美元的合作，两家公司将利用Umoja专有的VivoVec平台共同打造体内CAR-T药物。无独有偶，安斯泰来也借由子公司Xyphos Biosciences，与Kelonia公司达成一笔总金额近8亿美元的合作，两家公司将围绕Kelonia公司的核心技术，共同开发体内CAR-T疗法。

无论是Umoja公司，还是Kelonia公司，均是体内CAR-T疗法的先行者。除了已经进入临床的Interius公司外，这两家公司几乎就是体内CAR-T研发进度最快的公司，可见阿斯利康的动作并不是同样也最快的。

图：体内CAR-T研发进度一览

当然，艾伯维与阿斯泰来均通过合作的方式布局体内CAR-T，而阿斯利康则直接通过收购标的的方式亲自下场，这也足以说明阿斯利康在体内CAR-T的布局决心更大。截至目前，阿斯利康应该算是针对下一代CAR-T疗法布局最完全的企业，既有“通用型”CAR-T，也有“双靶点”CAR-T，还有体内CAR-T，或许在不久的将来，其就会补上mRNA-LNP路径体内CAR-T疗法的缺失。

纵观全局，尽管MNC已经有所动作，但体内CAR-T依然是一门十分前沿的技术，后续仍有极大的不确定性。当年“通用型”CAR-T疗法早期的临床数据堪称惊艳，但在后续推进过程中也遇到了副作用过高的问题，体内CAR-T会否遇到类似的问题？这依然是一个未知数。创新，必然伴随风险。