文 | 氨基观察

活下去？还是有尊严地活着？对于许多肿瘤患者来说，这是一个必答题。膀胱癌患者，尤其是非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者更是如此。

虽然手术能够很好地治疗NMIBC患者，但复发率始终是一个无法回避的问题。长期以来，他们面临着一个抉择：是否需要切除膀胱。

大部分患者可能会选择拒绝。毕竟，失去膀胱，生活质量将会大幅下降，甚至可能影响到生活尊严。然而，这一选择也意味着他们可能需要继续承受病痛的折磨。

为了保卫NMIBC患者的生命，保卫膀胱，需要更多药企的参与。值得庆幸的是，我们正迎来越来越多的实力选手。今年，就涌现了两位保卫膀胱的卫士。

4月22日，ImmunityBio研发的IL-15超级激动剂Anktiva获得FDA批准，与卡介苗（BCG）联合治疗用于对BCG无反应的、伴有原位癌（CIS）的、无论是否伴有乳头状肿瘤的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者。

不到半个月，5月3日，CG Oncology公司宣布，其在研溶瘤病毒疗法Cretostimogene用于治疗对BCG无应答的高风险NMIBC患者，在Ⅲ期临床试验中取得了积极的结果，并计划在2025年下半年向FDA提交新药申请。

前有Anktiva，后有正奋力追赶的Cretostimogene，全球膀胱保卫战越来越激烈。未来，这一趋势还将延续，包括荣昌生物等国内企业也在积极参与其中。

未来，谁能更胜一筹？

膀胱保卫战

保卫膀胱，绝对是药企值得关注的话题。核心原因在于，面临是否保留膀胱抉择的患者数量并不少。

膀胱癌是全球第十大常见癌症，2022年全球新发膀胱癌超过61.4万例。约有70%的患者初次诊断为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC），对应群体超40万。根据严重程度，NMIBC可分为仅存在于膀胱表面的原位癌（CIS）、非浸润性乳头状癌（Ta）和侵及固有层的肿瘤（T1）。

幸运的是，膀胱癌有明显的早期症状，便于早发现早治疗。过去几十年里，NMIBC的标准疗法都是经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT）加术后辅助膀胱内灌注BCG。

不幸的是，膀胱肿瘤就像韭菜，割了又长，甚至长得更高。

TURBT术后存在高复发率和进展率。有研究数据显示，即便是低风险NMIBC患者，尽管进展率非常低，但5年内复发的风险约为40-50%。对于高危疾病，即使高达80%的患者对膀胱内卡介苗有初始反应，但总体高度复发或进展率约为50%。对于T1期疾病，尤其是再次切除时，进展率接近80%。对于初始膀胱内治疗无反应的病例，二期膀胱保留治疗的成功率在20-40%范围内。

最终，对于BCG无反应的NMIBC患者，病情进一步发展，将面临根治性膀胱切除术（RC），即切除膀胱和周围器官。这并不是一个好选择，一方面，脆弱的肿瘤患者容易因为感染等问题失去生命，有数据显示术后患者90天死亡率和发病率分别达到3-6%、28-64%；另一方面，即便成功存活，患者必须终身携带尿袋，生活质量下降。

活下去很重要，但有尊严地活下去才是更高的追求。这也是不少患者拒绝RC，而期待能保留膀胱的替代方案的原因之一。基于这未被满足的临床需求，FDA在2018年发布的指南中指出，对于BCG无反应的NMIBC患者的治疗目标是避免RC。

此时，NMIBC药物研发十分关键。任何一种新药的诞生都是一个十分艰难的过程。NMIBC的发病机制和生物学特性尚不清晰，较大的异质性让寻找治疗靶点和验证变得困难重重。高复发和进展率要求新药不仅能有效控制肿瘤，还要降低复发和进展为肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的风险。

道路阻且长。但生物制药一向如此，有市场需求就有药企争先恐后的布局研发，有了竞争才会有更优的药物面世，给患者带来疾病治愈的更大希望。

攻坚非手术疗法

2024年，可以说是NMIBC治疗领域加速突破的一年。

正如上文提到的，4月份，Anktiva作为ImmunityBio推出的首个基于IL-15的免疫疗法治疗NMIBC，获得了FDA的批准。

IL-15具有广泛的免疫调节活性，能够促进CD8+杀伤性T细胞和NK细胞的增殖与活化，被视为癌症免疫治疗中最有前景的靶点之一。

天然IL-15的半衰期短，因此在药物开发时需要考虑安全性和有效性的平衡。Anktiva是一种IL-15超激动剂复合物，由IL-15突变体与IL-15受体α链融合而成，与天然IL-15相比，Anktiva具有更好的药代动力学特性、更长的淋巴组织持久性，以及增强的抗肿瘤活性，为患者提供了避免根治性膀胱切除术（RC）的另一种选择。

当然，Anktiva并非第一种NMIBC非手术替代疗法。2020年初，K药（Keytruda）获得FDA批准，作为单药疗法，用于不能或不愿接受手术治疗的、对卡介苗（BCG）治疗无效的、高危非肌层浸润性膀胱原位癌（CIS）。2022年，基于腺病毒的基因疗法Adstiladrin获批上市，又为患者提供了新的治疗选择。

不过，Anktiva在疗效方面具有潜在优势。

K药在KEYNOTE-057试验中的数据表明，对BCG无反应的CIS患者，3个月完全缓解（CR）率为41%，中位缓解持续时间（DoR）为16.2个月；Adstiladrin针对同类人群，3个月CR率为51%，DoR为9.7个月。

而Anktiva的注册临床试验QUILT-3.032结果显示，在随访时间为23.9个月的情况下，伴有或不伴有Ta/T1状病变的BCG无反应CIS患者CR率为71%，中位DoR为26.6个月。

虽然这些试验并非头对头比较，数据不具有完全的可比性，但长达26.6个月的DoR无疑是Anktiva的一个显著优势。国际膀胱癌组织（IBCG）对于治疗NMIBC的有临床意义的DoR的标准是24个月，而这类药物的目标患者正是那些希望控制病情发展、避免手术的患者。

2023年11月，更新的随访数据进一步证实了Anktiva的疗效。结果显示，CR率仍然达到了61%，并且最长的DoR已经超过47个月，且可能进一步延长。

当然，Anktiva并非没有竞争，它的强敌还在后面。

越来越多的潜力之星

Anktiva与K药、Adstiladrin的较量胜负未卜，新的竞争者又意外杀出。

一直以来，溶瘤病毒疗法因其对肿瘤细胞的高选择性和杀伤性，在各类肿瘤治疗中备受期待。CG Oncology在溶瘤病毒治疗NMIBC领域率先完成了精彩亮相。

CG Oncology自成立之初便专注于开发抗癌的溶瘤免疫疗法，Cretostimogene是其得意之作。

Cretostimogene作为一种腺病毒溶瘤病毒，能够特异性识别肿瘤细胞，并在其中复制，直接裂解肿瘤细胞的同时，释放肿瘤抗原和转基因表达的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），诱导免疫反应。这种以毒攻毒的策略，双管齐下，使Cretostimogene展现出极强的抗肿瘤潜力。

更直接的是，根据CG Oncology最新发布的Ⅲ期临床数据，对BCG无反应的NMIBC患者的CR率高达75.2%。到数据收集截止日期，超过一半的受试者仍处于缓解状态，中位DoR尚未达到但已超过9个月。

截止时间时，无膀胱切除术生存率（CFS）达到92.4%，CR患者的CFS为100%。对NMIBC患者而言，尽可能保留膀胱，无疑是他们最想听到的好消息。

基于Cretostimogene出色的临床数据，CG Oncology计划在2025年下半年向FDA提交新药申请。同时，该公司还计划将Cretostimogene与K药联用，该联用疗法已经在2023年5月获得FDA突破性疗法认定。

联合疗法的Ⅱ期临床数据也显示出巨大的保留膀胱疗法潜力：整体CR率达83%，12个月的CR率为57%，24个月的CR率为54%，其中95%的患者从12个月维持CR至24个月。中位DoR尚未达到，但已超过21个月。24个月CFS为80%，CR患者同样100%不需要接受RC。

无论是单药使用还是联合疗法，无论是临床数据表现还是适应症，Cretostimogene都展现出强劲的竞争力。在这场膀胱保卫战中，Cretostimogene大有可为。

NMIBC的临床需求足够大且未被满足，强生、UroGen Pharma等全球药企正在加快管线研发，我国药企也在积极探索新疗法。例如，荣昌生物的HER2 ADC药物维迪西妥单抗正在突围，而乐普生物更是直接拥有Cretostimogene的国内权益。

针对NMIBC的治疗方案越来越多，为患者带来了希望之光。谁能在NMIBC赛道获得优胜，就看谁能更好地保护患者的膀胱了。