文|氨基观察

PD-1在胃癌治疗领域面临挑战。

9月26日，ODAC会议召开，集中讨论了免疫检查点抑制剂在不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌、ESCC（食管鳞状细胞癌）的应用情况。投票结果如下：

以10:2的投票结果反对PD-1抑制剂作为一线治疗用于PD-L1阴性（CPS<1）、HER2阴性、微卫星稳定型胃(G)/胃食管交界处(GEJ)腺癌。

以11:1的投票结果反对PD-1抑制剂作为一线治疗用于PD-L1阴性（CPS<1）、不可切除性或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）。

简单来说，ODAC建议限制PD-1单抗在PD-L1低表达人群中的使用。原因在于PD-L1低表达/阴性患者接受PD-1抗体免疫治疗的疗效普遍不佳。

虽然ODAC的建议不具有法律效力，但FDA通常会考虑采纳其建议。如果FDA最终根据这一投票结果修改药物标签，例如规定“仅适用于PD-L1阳性患者”，那么适应证范围将缩小，针对胃癌和食管癌具有“全人群”标签的PD-1药物，其患者群体和市场规模将直接受到影响。

一旦出现这种情况，对于后续在研的药物来说，既是机遇也是挑战。毕竟，拉长周期来看，这意味着它们也需要提供针对特定患者群体明确的疗效和安全性数据。

/ 01 / 疗效不佳的隐忧

挑战，由疗效引发。

过去，PD-1在胃癌领域的获批并没有限制PD-L1的表达。核心原因在于，药企的研究似乎论证了PD-1能够给全人群带来获益。

全球首个在一线胃癌适应症上证实免疫疗法联合化疗可以提高患者生存获益的 III 期研究CheckMate-649就是如此。

CheckMate-649研究不限患者PD-L1的表达状态，最终的结果显示，在所有患者中，与单独化疗组相比，O药组有着更长的中位无进展生存期和中位总生存期优势。

这一趋势，在国内患者中，也得到了证实。正是基于此研究的结果，NMPA于2021年8月批准O药联化疗用于1L胃癌患者的治疗，这是中国首个获批该适应症的免疫检查点抑制剂。

不过，一项为期三年的分析发现CheckMate-649研究中的PD-L1低表达患者，获益有限。该试验中，PD-L1 阴性患者（CPS评分低于1）的死亡风险仅仅降低了5%，而在 PD-L1 阳性患者中生存率提高了25%。

这样的情况，并不局限在O药，K药的相关研究也存在同样的问题。出现状况的，是KEYNOTE-811试验。

在3期KEYNOTE-811试验的中期分析中，K药与罗氏的赫赛汀和化疗联合使用，与单独使用赫赛汀-化疗相比，在HER2阳性PD-L1阳性病例中，将疾病进展或死亡的风险降低了约30%。

但从实际情况来看，在PD-L1阴性的一小部分患者中，K药的加入没有显示出肿瘤进展的优势，反而可能对患者的生命造成损害。在那个群体中，研究人员注意到在后续的数据中死亡风险增加了41%。

也正因此，PD-1在胃癌中的使用，引起了FDA的关注，投票由此引发。

/ 02 / 争议仍在继续

ODAC投票引发了药企的焦虑。

不难理解，虽然ODAC的建议不具有法律效力，但FDA通常会考虑采纳其建议。据对2008-2015年间的376次咨询委员会会议意见与FDA决议的统计，FDA采纳了78%的咨询委员会建议。

如果FDA最终落实这一建议，PD-1在胃癌领域的市场必然缩水。FDA表示，将使用限制在PD-L1表达≥1%的患者，可能会减少10-20%的治疗适用人群。不过，默沙东认为，影响可能更大：在胃癌/胃食管结合部腺癌中，这个数字是“大约25%”。

当然，一切尚未有定数。对于ODAC投票，药企也发起了反击。目前，包括默沙东等药企，均向FDA陈述了自己的立场。

默沙东便表示，应该应该完全保留K药“全人群”标签 Keynote-859和590试验都显示了在PD-L1非表达者中支持其药物的“疗效趋势”，并且单独的PD-L1状态无法预测谁可能受益。

默沙东甚至批评了FDA在不同PD-L1阈值下对亚组进行研究的方式，称这种事后分析缺乏科学严谨性，不符合该机构自己的药品标签标准。

百时美施贵宝也是表示，FDA的判定不具备科学依据。其认为PD-L1表达是动态和异质的，实际检测中存在差异，一些患者的肿瘤组织不足以进行检测。

BMS 肿瘤学晚期开发高级全球项目负责人 Ian Waxman 医学博士在一份声明中表示：“凭借经过验证的生存益处，基于O药的方案改变了 GC、GEJC、EAC 和 ESCC 患者的前景，无论 PD-L1 状态如何。

最终，PD-1在胃癌领域的治疗范围如何，还有待揭晓，而这无疑牵动着所有参与者的心。

/ 03 / 严格的趋势

PD-1选手焦虑，竞争对手却是不一样的心情。例如，不少药企认为，机会来了。毕竟，PD-1缺失的市场，总要有人去弥补。

不过，从大趋势来看，这是机遇，但同样也是挑战。FDA对PD-1在胃癌领域范围的讨论，背后的核心逻辑在于：其对肿瘤药物的要求，越来越严格了。

就PD-1产品来说，这并不是第一次被FDA针对。在 2021 年的一次会议上，FDA审查了几项未达到其确认性试验承诺的 PD-1/L1 加速批准。一些适应症后来被撤回或缩小。

不过，这也并非针对PD-1。多年以来，FDA一直都允许以无进展生存期替代主要终点，让药物获得加速审批上市的途径。

而过去两年，FDA的监管态度却出现了明显转变。包括伊布替尼在内的一批通过加速审批通道上市的药物，因验证性临床的数据没能撞线，副作用更大或是总生存期获益不大，在FDA的指导下，或主动退市，或撤回适应症；

针对部分新药物/新适应症的上市申请，FDA也开始审查OS数据。

在外媒的采访中，FDA发言人表示，在有初步证据表明临床试验存在OS潜在损害的情况下，FDA通常需要看到成熟数据。而对于那些亟需新治疗手段的肿瘤适应症，FDA或许不会立即得到加强审查。

换句话说，在竞争充分的领域，趋势只会越来越严格。要想顺利通过FDA的审查，药企必须要拿出实打实的“数据”，而不能简单将希望寄托在竞争对手被劝退。

实力，也是永恒的依仗。